最近由加州大学洛杉矶分校健康中心和加州大学旧金山分校科学家的一项研究，发现了一种保护神经元免受毒性tau蛋白侵害的细胞防御系统，揭示了为什么某些脑细胞比其他脑细胞更能抵抗阿尔茨海默病和相关痴呆症的标志性毒性蛋白的积累。

该研究报告已经发表在《细胞》（Cell）杂志，报告详细阐述了利用一种基于CRISPR技术的新型基因筛选方法，对实验室培养的人类脑细胞进行的研究，以确定控制大脑中tau蛋白积累的细胞机制。这些蛋白会在大脑中积聚成有毒的团块，杀死神经元，并导致额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。tau蛋白是神经退行性疾病中最常见的聚集蛋白。然而，研究人员此前尚未确定为什么某些类型的神经元比其他类型的神经元更容易受到影响。

神经退行性疾病影响着数百万美国人，但目前尚无有效的治疗方法。

“我们想了解为什么有些神经元容易积累tau蛋白，而另一些神经元则更具抵抗力，” 该研究的第一作者、 加州大学洛杉矶分校健康中心神经病学助理教授Avi Samelson博士表示，他曾在加州大学旧金山分校进行过这项研究。“通过系统地筛选人类基因组中几乎所有基因，我们发现了控制神经元中tau蛋白水平的预期通路和完全出乎意料的通路。”

研究团队利用CRISPR基因编辑技术，在源自人类干细胞的神经元中测试了敲除单个基因如何影响毒性tau蛋白团块的积累。在鉴定的1000多个基因中，CRL5SOCS4蛋白复合物脱颖而出，成为关键因子，它能将分子标签附加到tau蛋白上，使其被细胞的降解机制清除。

重要的是，对阿尔茨海默病患者的脑组织进行分析发现，CRL5SOCS4 成分的高表达使神经元更有可能存活下来，尽管 tau 蛋白已经积累。

这项研究还揭示了线粒体功能障碍与tau蛋白毒性之间意想不到的联系。当研究人员破坏细胞能量产生中心——线粒体时，他们触发了一种特定tau蛋白片段的产生，该片段的大小约为25千道尔顿（ kDa）。这种片段与在阿尔茨海默病患者的血液和脑脊液中发现的一种生物标志物——NTA-tau——非常相似。

Samelson博士称：“这种tau蛋白片段似乎是在细胞经历氧化应激时产生的，而氧化应激在衰老和神经退行性疾病中很常见。我们发现，这种应激会降低蛋白酶体（细胞的蛋白质回收机器）的效率，导致其无法正确处理tau蛋白。”

研究人员证明，这种异常的 tau 片段会改变 tau 蛋白在试管实验中的聚集方式，从而可能影响疾病的进展。

这些发现为治疗方法的开发提供了几个有前景的线索。增强CRL5SOCS4活性可能有助于神经元更有效地清除tau蛋白，而维持应激期间蛋白酶体功能的策略可能有助于防止有毒tau蛋白片段的形成。

Samelson博士说：“这项研究的特别之处在于，我们使用了携带真正致病突变的人类神经元。这些细胞在tau蛋白加工过程中自然存在差异，这让我们确信，我们发现的机制与人类疾病相关。”

这项研究还凸显了系统性基因筛查在揭示疾病机制方面的强大作用。研究团队发现了一些意想不到的通路，包括一种名为UFMylation的蛋白质修饰系统以及参与构建细胞膜锚定的酶，这些通路此前并未被认为与tau蛋白调控有关。

Tau蛋白是神经退行性疾病中最常见的聚集蛋白。然而，研究人员尚未确定为什么某些类型的神经元比其他类型的神经元更容易受到影响。

该研究发现了一种名为CRL5SOCS4的蛋白质复合物，它能标记tau蛋白以进行降解。研究结果表明，增强这种天然防御机制可能代表一种治疗神经退行性疾病的新策略。

增强 CRL5SOCS4 活性可以帮助神经元更有效地清除 tau 蛋白，而维持压力期间蛋白酶体功能的策略可能会防止有毒 tau 蛋白片段的形成。

该研究的新发现为治疗或疗法提供新的靶点，为新的治疗方法打开了一个新大门。研究发现令人鼓舞，但相关研究人员强调，要将这些发现转化为治疗方法，还需要进行更多研究。

该研究由 Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium、美国国立卫生研究院和其他机构资助。

来源：加州大学洛杉矶分校，旧金山分校。

（美国华文网编发）