加州大学圣地亚哥分校的科学家们揭示了基因突变如何导致一组罕见的遗传性神经肌肉疾病，并确定了有希望的新策略来纠正这些疾病，包括一种现有抗抑郁药的潜在新用途。

这项于7月1日发表在《自然》杂志上的研究论文首次揭示了先天性肌无力综合征（CMS）的结构机制。CMS是一类遗传性疾病，会削弱神经和肌肉之间的信息传递。研究结果为开发针对每位患者特定基因突变的精准药物提供了路线图。

在健康人群中，乙酰胆碱分子与其在骨骼肌细胞上的受体（题图中紫色部分）结合，触发肌肉收缩，从而维持日常活动。受体的遗传性突变会导致肌肉乙酰胆碱受体信号传导缺陷，进而导致先天性肌无力。图中所示的化学物质包括已知药物和本研究中用于纠正受体缺陷的实验性分子。

先天性肌无力综合征（CMS）会影响出生或幼儿期的儿童，导致严重的肌肉无力、行走困难、呼吸障碍，在最严重的情况下甚至会导致瘫痪或死亡。尽管医生们早已知道不同的基因突变会以不同的方式破坏肌肉信号传导，但这些突变究竟如何改变负责肌肉收缩的分子机制，至今仍是一个谜。

研究团队运用冷冻电镜（cryo-EM）、电生理学和化学生物学技术，对人类乙酰胆碱受体（一种将神经信号转化为肌肉收缩的蛋白质）进行了研究。通过解析12种致病受体变体的高分辨率结构，研究人员得以清晰地了解基因突变如何破坏神经和肌肉之间这种至关重要的通讯。

“几十年来，我们都知道哪些突变会导致这些疾病，但我们并不确切地知道它们是如何损害受体的，也不清楚为什么某些药物对一些患者有效，而对另一些患者无效，” 资深作者、加州大学圣地亚哥分校生物科学学院神经生物学系主任兼教授Ryan Hibbs 说。“通过以接近原子分辨率可视化这些受体，我们现在可以解释这些突变是如何破坏其功能的，并开始设计针对潜在分子缺陷的疗法。”

研究团队发现，两种主要的 CMS 形式是通过根本不同的机制产生的。

其中一种类型被称为“快速通道”先天性肌无力综合征（CMS），其突变会导致受体在神经递质乙酰胆碱结合时无法有效开放。研究人员发现了一个此前未知的药物结合口袋，利用正向变构调节剂（即增强受体活性但不直接激活受体的化合物）可以部分恢复受体功能。

重要的是，不同的调节剂对不同的患者突变效果更好，这表明未来的治疗可以根据个人的基因诊断进行个性化定制。

Hibbs说：“我们的研究结果表明，可能不存在一种对所有患者都有效的单一药物。相反，不同的基因突变会产生不同的反应，这为针对这些疾病的精准医疗方法打开了大门。”

研究人员还研究了“慢通道”先天性肌无力症（CMS），在这种疾病中，基因突变导致受体开放时间过长，随着时间的推移损害神经肌肉接头。该研究揭示了目前两种治疗方法——奎尼丁和氟西汀——是如何阻断这些缺陷受体的。

研究团队随后考察了另一种有前景的候选药物：瑞波西汀（Reboxetine），一种已在多个国家获批的抗抑郁药。他们发现，瑞波西汀能够选择性地抑制导致慢通道疾病的异常受体活性，使其成为未来进行临床评估的理想候选药物。由于瑞波西汀已针对抑郁症进行了广泛的安全性测试，将其用于治疗先天性肌无力综合征（CMS）有望加速新疗法的研发进程。

除了发现治疗机会外，这项工作还建立了解释数十种致病突变如何影响受体功能的一般原则。

“我们没有一次只研究一种突变，而是发现了能够解释两类先天性重症肌无力综合征的共同机制，”论文第一作者、Hibbs实验室的博士后研究员Huanhuan Li说。“这为我们理解新发现的患者突变以及未来设计更好的疗法提供了框架。”

这项研究还凸显了结构生物学在精准医疗中日益重要的作用。研究人员将冷冻电镜（一种将生物样本快速冷冻以捕捉分子天然构象的技术）与受体活性功能测量相结合。这些方法共同使研究团队能够直接观察突变如何改变蛋白质结构，以及候选药物如何恢复其正常功能。

大部分结构研究工作是在加州大学圣地亚哥分校的戈德尔家族技术实验室完成的，这是一个先进的设施，为研究人员提供下一代成像技术（包括冷冻电镜），以加速生命科学领域的发现。

与Huanhuan Li和Ryan Hibbs一起，加州大学圣地亚哥分校神经生物学系科学家、论文共同作者Jinfeng Teng开展了关键的电生理实验，帮助解释了候选药物如何拯救或抑制突变受体。梅奥诊所的合作者贡献了受体生理学方面的专业知识，而加州大学旧金山分校的研究人员则合成了实验化合物。

（从左至右）《Nature 》论文第一作者Huanhuan Li, 共同作者Jinfeng Teng和资深作者 Ryan Hibbs。

该研究的作者有：Huanhuan Li, Nuriya Mukhtasimova, Jinfeng Teng, Elfie S. Cavalli, Xilin Gu, Jason K. Sello, Steven M. Sine ，Ryan E. Hibbs.。

该研究得到了美国国立卫生研究院（NS031744、NS120496 和 NS130831）、美国重症肌无力基金会和美国心脏协会（25POST1378255）的支持。

来源： 加大圣地亚哥分校，图片：Huanhuan Li，Hibbs实验室。

(美国华文网编发)