位于美国加州红木市的创新肿瘤药物公司（Revolution Medicines, Inc.）8月26日宣​​布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准该公司的RASONQUE™（daraxonrasib）上市，这是首个用于治疗转移性胰腺癌的广谱RAS靶向药物，用于治疗至少接受过一种既往全身治疗或不适合接受多药联合全身治疗的转移性胰腺腺癌（PDAC）成人患者，属于突破性的新型RAS(ON)多选择性和突变选择性抑制剂。

胰腺癌是最难治愈的恶性肿瘤之一，通常诊断较晚，生物学特性具有侵袭性，且对传统疗法的反应有限。RAS是人类细胞中关键的生长调控开关，也是胰腺癌的主要致病因素，胰腺癌的特征是RAS信号过度激活。RASONQUE获批用于治疗伴或不伴有已鉴定RAS肿瘤突变的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）成人患者，无需使用伴随诊断检测。

“RASONQUE获得FDA批准，对于胰腺癌患者和肿瘤治疗领域而言，都是一个里程碑式的进步。这是首个获批的靶向药物，旨在直接抑制胰腺癌的主要致病基因RAS。RAS自几十年前被发现以来，一直是治疗中最棘手的靶点之一。全球3期临床试验的空前成果，使RASONQUE有望成为转移性胰腺癌患者的新标准疗法，其获批适应症也为真实世界的临床决策提供了支持。此次获批进一步验证了我们大胆的RAS(ON)抑制剂策略，该策略包括针对胰腺癌及其他多种癌症主要驱动基因的多选择性和突变选择性疗法。我们将继续与全球监管机构保持沟通，以期扩大和加速RASONQUE的推广应用，”Revolution Medicines首席执行官兼董事长Mark A. Goldsmith医学博士表示。

“今天这项具有里程碑意义的批准是我们迄今为止在对抗胰腺癌这一毁灭性疾病方面取得的最重大进展。我相信这种药物将彻底改变胰腺癌的治疗方式，让患者有机会与亲人共度更多时光，拥有更高的生活质量，并让我们对持续的研究带来更大的进步充满信心，”胰腺癌行动网络（PanCAN）首席科学和医学官Anna Berkenblit医学博士表示。“此外，与传统的静脉化疗相比，口服药物可以减轻患者的治疗负担。随着RASONQUE获准上市，PanCAN将继续为患者及其照护者提供所需的资源和知识，帮助他们争取应有的治疗。”

“我相信，对于已接受过至少一种全身治疗或不适合接受多药联合全身治疗的转移性胰腺癌成人患者，daraxonrasib 有望成为新的标准治疗方案。几十年来，尽管 RAS 是胰腺癌的主要驱动因素和潜在的药物靶点，但医生们主要依赖静脉注射细胞毒性化疗来治疗这种侵袭性疾病。此次获批让医生们相信，直接抑制 RAS 可以为患者带来显著的疗效，并为转移性胰腺癌患者的治疗提供了一种亟需的新方法。” 丹娜-法伯癌症研究所 Hale 家族胰腺癌研究中心主任、哈佛医学院医学教授、RASolute 302 试验的主要研究者 Brian M. Wolpin 医学博士、公共卫生硕士补充道。

RASONQUE获得FDA批准是基于RASolute 302研究的数据。RASolute 302是一项全球性、随机3期临床试验，旨在评估RASONQUE与研究者选择的细胞毒性化疗方案在既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的疗效。该试验在RAS G12突变人群和总体意向治疗（ITT）人群（包括已检测到或未检测到肿瘤RAS突变的患者）中均达到了所有主要终点和关键次要终点。RASolute 302试验结果已 在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并同时发表于《新英格兰医学杂志》。

在意向治疗（ITT）人群中，与化疗相比，RASONQUE 使死亡风险降低了 60%，风险比（HR）为 0.40（95% 置信区间 [CI]：0.30–0.53；p<0.0001）。RASONQUE 组的中位总生存期为 13.2 个月（95% CI：10.0–未达到），而化疗组为 6.7 个月（95% CI：5.8–8.0）。RASONQUE 还显著改善了无进展生存期（PFS），HR 为 0.49（95% CI：0.38–0.64；p<0.0001）。RASONQUE 组的中位 PFS 为 7.2 个月（95% CI：5.7–7.5），而化疗组为 3.6 个月（95% CI：2.9–4.2）。 RAS G12 人群的结果总体上是一致的。

RASONQUE 显示出可控的安全性和良好的耐受性。接受 RASONQUE 治疗的患者中最常见（≥ 20%）的不良反应包括皮疹、腹泻、口腔炎、恶心、呕吐、腹痛、水肿、食欲下降和出血。请参阅下方的 RASONQUE 重要安全信息。

鉴于转移性胰腺癌（PDAC）患者症状负担沉重，该试验还评估了意向治疗（ITT）人群的患者报告结局。与化疗相比，接受 RASONQUE 治疗的患者在整体健康状况和疼痛恶化时间（TTD）方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著延缓。RASONQUE 延长了整体健康状况和生活质量的维持时间，中位 TTD 为 5.7 个月，而化疗组为 2.6 个月（HR=0.60 [95% CI: 0.46–0.79]；p<0.001）。此外，RASONQUE 还延缓了临床相关疼痛的恶化，中位 TTD 为 9.2 个月，而化疗组为 3.8 个月（HR=0.51 [95% CI: 0.37–0.71]；p<0.001）。

公司同时宣布推出 (ON) Path项目，这是一项面向已获得 RASONQUE 处方患者的综合性计划。该计划可帮助患者了解保险、申请经济援助和接受治疗教育，以确保患者能够顺利开始并坚持服药。更多信息请访问RASONQUE.com。

胰腺腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的类型，也是最难治疗的恶性肿瘤之一。在美国，每年约有55,000人被诊断出患有PDAC，超过50,000人死于该疾病，而目前的治疗标准尚无法有效控制病情。^2,3由于早期胰腺癌通常症状轻微或无症状，约80%的患者在确诊时已发生转移，此时治疗选择更为有限。对于转移性PDAC患者，美国的五年相对生存率约为3%。

RASONQUE 是一种口服的 RAS(ON) 多选择性非共价三复合物抑制剂，旨在靶向治疗由多种常见 RAS 基因型驱动的癌症，包括胰腺腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌。RASONQUE 通过抑制野生型和突变型 RAS(ON) 蛋白及其下游效应分子之间的相互作用来抑制 RAS 信号传导。

该药物为口服片剂，用于治疗至少接受过一种全身治疗或不适合接受多药全身治疗的转移性胰腺腺癌成年患者，目前正在进行一项针对 PDAC 和转移性 RAS 突变 NSCLC 患者的全球 3 期注册研究。

RASONQUE入选了美国食品药品监督管理局（FDA）局长的国家优先试点项目，该项目旨在加速审批针对国家重点卫生问题的药物。RASONQUE的新药申请也纳入了FDA的“奥比斯计划”（Project Orbis），该计划为参与的国际机构同步审查肿瘤药物申请提供了一个框架。FDA授予RASONQUE突破性疗法认定和孤儿药认定，用于治疗既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者；同时授予其突破性疗法认定，用于治疗既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1抗体治疗、携带除G12C突变以外的KRAS基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

在美国以外，daraxonrasib 是一种研究性药物，尚未获得任何监管机构的批准。欧洲药品管理局 (EMA) 人用药品委员会已启动对 daraxonrasib 的分阶段审查，以便在提交完整的上市许可申请之前，对现有数据进行评估。daraxonrasib 因其有望满足一项重大未满足的医疗需求，已被授予胰腺癌孤儿药资格，并在 EMA 的癌症药物探路者项目中获得高优先级地位。

关于 RASolute 302 临床试验

RASolute 302 ( NCT06625320 ) 是一项全球性、随机、III期注册临床试验，旨在评估 RASONQUE 单药治疗既往接受过治疗的转移性胰腺腺癌 (PDAC) 患者的疗效和安全性。试验中，患者被随机分配接受每日一次口服 300 mg RASONQUE 或由研究者选择的四种不同的细胞毒性化疗方案，这些方案代表了全球标准治疗方案。该试验纳入了携带多种 RAS 变异的转移性 PDAC 患者，包括携带 RAS G12 突变（如 G12D、G12V 和 G12R）的患者，以及未检测到肿瘤 RAS 突变（野生型）的患者。

RASolute 302试验的主要终点是无进展生存期（PFS），由独立中心审查委员会根据RECIST 1.1标准进行评估，以及携带RAS G12突变肿瘤患者的总生存期（OS）。次要终点包括所有入组患者（意向治疗人群）的PFS和OS，涵盖了已鉴定肿瘤RAS突变和未鉴定肿瘤RAS突变的患者，以及客观缓解率、缓解持续时间和患者自述生活质量。

RASONQUE 适用于治疗至少接受过一次全身治疗或不适合接受多药全身治疗的转移性胰腺腺癌成年患者。

安全事项

RASONQUE 可引起皮肤毒性，且可能较为严重。临床表现包括但不限于皮疹、瘙痒、甲沟炎、皮肤干燥和皮肤皲裂。在胰腺腺癌患者的临床试验中，接受 RASONQUE 治疗的患者中有 86% 出现皮肤毒性，其中 10% 为 3 级。

密切监测接受 RASONQUE 治疗期间出现皮肤或软组织毒性反应的患者。在首次使用 RASONQUE 前，应采取预防措施（例如，外用皮质类固醇、润肤霜、防晒霜、口服抗生素），以降低中度至重度皮肤反应的风险。建议患者在服用 RASONQUE 期间限制日晒。根据临床指征采取支持性治疗（例如，口服皮质类固醇），并考虑咨询皮肤科医生。根据病情严重程度，暂停使用、降低剂量或永久停用 RASONQUE。

口腔炎和口腔疾病

RASONQUE 可引起口腔炎，包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在胰腺腺癌患者的临床试验中，57% 的患者出现口腔炎，其中 9% 为 3 级。

患者接受 RASONQUE 治疗期间，应密切监测口腔炎的体征和症状。一旦发现口腔炎，应立即使用含类固醇的漱口水进行治疗，并根据临床需要给予其他局部治疗（例如，氯己定漱口水、2% 利多卡因凝胶）。根据病情严重程度，可暂停使用、减少剂量或永久停用 RASONQUE。

腹泻

RASONQUE 可引起腹泻。在胰腺腺癌患者的临床试验中，63% 的患者出现腹泻，其中 6% 为 3 级腹泻。

如果出现腹泻，应根据临床指征给予止泻治疗。根据病情严重程度，可暂停使用、减少剂量或永久停用 RASONQUE。

胃肠道穿孔

RASONQUE 可引起胃肠道穿孔。在胰腺腺癌患者的临床试验中，接受 RASONQUE 治疗的患者中有 0.9% 发生胃肠道穿孔，其中 0.5% 为 3 级，1 例为 4 级，1 例为死亡。

监测患者是否发生胃肠道穿孔。如果怀疑发生胃肠道穿孔，应暂停使用RASONQUE。如果未发现其他可能导致胃肠道穿孔的原因，则应减少剂量或永久停用RASONQUE。

间质性肺病（ILD）/肺炎

RASONQUE 可引起间质性肺病或肺炎。在胰腺腺癌患者的临床试验中，接受 RASONQUE 治疗的患者中有 2.4% 发生间质性肺病/肺炎，其中 0.9% 为 3 级，且有一例死亡。

密切监测患者肺部症状是否出现新的或加重。如果怀疑是间质性肺病/肺炎，应暂停使用RASONQUE。如果未发现其他可能导致间质性肺病/肺炎的原因，则应减少剂量或永久停用RASONQUE。

胚胎-胎儿毒性

根据动物实验结果，RASONQUE 对孕妇使用可能造成胎儿损害。建议有生育能力的女性在 RASONQUE 治疗期间以及末次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。建议伴侣为有生育能力女性的男性在 RASONQUE 治疗期间以及末次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。

不良反应

接受 RASONQUE 治疗的患者中有 30% 出现严重不良反应。接受 RASONQUE 治疗的患者中发生率 ≥ 2% 的严重不良反应包括腹泻 (3.7%)、发热 (3.3%)、败血症 (2.9%)、疲乏 (2.1%) 和出血 (2.1%)。

2.9% 的患者出现不良反应，导致永久停止使用 RASONQUE，其中包括 2 例因皮疹而停止使用的患者 (0.8%)。

接受 RASONQUE 治疗的患者中最常见的（≥ 20%）不良反应是皮疹、腹泻、口腔炎、恶心、疲劳、呕吐、腹痛、水肿、食欲下降和出血。

药物相互作用

强效 CYP3A 抑制剂与 P-gp 抑制剂：避免同时使用。
强效 CYP3A 抑制剂（不抑制 P-gp）：减少 RASONQUE 剂量。
中度 CYP3A 抑制剂（伴或不伴 P-gp 抑制）：减少 RASONQUE 剂量。
P-gp抑制剂：减少RASONQUE剂量。
环孢素A：避免同时使用。
强效CYP3A诱导剂：避免同时使用。如果无法避免同时使用，则增加RASONQUE的剂量。
中度 CYP3A 诱导剂：增加 RASONQUE 剂量。
P-gp 底物：与 RASONQUE 至少间隔 4 小时服用。

预防措施

在开始使用 RASONQUE 治疗期间以及整个治疗过程中，建议使用预防性药物和伴随用药，以降低皮肤反应的风险：

使用局部皮质类固醇（涂抹于面部和胸部）和润肤霜，建议患者限制日晒，并使用广谱防晒霜（SPF 30 或更高），考虑预防性口服抗生素（例如，多西环素或米诺环素）。

Revolution Medicines是一家全球性的商业化阶段肿瘤公司，致力于发现、开发和提供创新药物，以治疗RAS依赖性癌症患者。凭借其独特的RAS(ON)三复合物抑制剂平台，该公司正在推进一系列广泛的口服RAS(ON)抑制剂产品组合，旨在直接靶向RAS的活性状态，即驱动癌症发生的状态。Revolution Medicines秉持严谨的科学探索精神和挑战传统观念的意愿，致力于改变全球RAS依赖性癌症患者的疾病进程。

新闻稿来源：Revolution Medicines

（美国华文网编发）